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海圣祝賀華東師大鐘濤教授團隊闡釋組蛋白修飾是協(xié)調(diào)造血干細胞分化的關(guān)鍵檢測點，刊登于國際知名期刊PNAS

　　海圣祝賀華東師大鐘濤教授團隊闡釋組蛋白修飾是協(xié)調(diào)造血干細胞分化的關(guān)鍵檢測點，刊登于國際知名期刊PNAS。鐘濤教授團隊使用的海圣斑馬魚實驗繁育系統(tǒng)開展科學研究。

原文轉(zhuǎn)自https://www.ecnu.edu.cn/info/1094/61875.htm

華東師大科研團隊闡釋組蛋白修飾是協(xié)調(diào)造血干細胞分化的關(guān)鍵檢測點

　　造血干細胞（Hematopoietic and progenitor cells,HSPCs）是一群具有增殖、分化和重建能力的異質(zhì)性干祖細胞。造血干細胞的多樣性分化對于維持外周血穩(wěn)態(tài)與功能至關(guān)重要，多種血細胞分化平衡的破壞會導致貧血或惡性血液疾病。在血液形成過程中，造血干細胞是從主動脈-性腺-中腎區(qū)（Aorta-Gonad-Mesoneph,AGM）動脈腹側(cè)生血內(nèi)皮中產(chǎn)生，隨后遷移至哺乳動物的胎肝（Feter Liver）或斑馬魚的尾部造血組織（Caudal Hematopoietic Tissue）進行快速增殖和分化，最終定植于骨髓或腎臟，維持成體造血。造血干細胞的擴增與分化受到內(nèi)源性因子和周圍微環(huán)境的綜合調(diào)控。在穩(wěn)態(tài)或應激條件下，造血干細胞如何協(xié)調(diào)其造血干性與多種血細胞分化一直是生物醫(yī)學研究領(lǐng)域中的一個基本科學問題，相關(guān)細胞分子機制及關(guān)鍵因子還知之甚少。

　　2022年12月28日，華東師范大學生命科學學院鐘濤教授團隊在國際知名期刊?PNAS?上，在線發(fā)表題了"Atf7ip and Setdb1 interaction orchestrates the hematopoietic stem and progenitor cell state with diverse lineage differentiation"?的研究論文。該工作應用發(fā)育生物學、表觀遺傳學及基因組學方法揭示了 ATF7IP/SETDB1 介導的組蛋白甲基化修飾是協(xié)調(diào) HSPC 干細胞狀態(tài)與多種血液譜系分化的一個關(guān)鍵檢測點（CHECKPOINT），用于維持紅系、髓系和淋巴系等多種細胞的平衡分化及血液系統(tǒng)的正常循環(huán)與功能。

PNAS刊登鐘濤教授團隊研究論文

　　ATF7IP是一種表觀調(diào)控因子，屬于MCAF/AM基因家族，通過調(diào)節(jié)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SETDB1核定位與泛素化，促進其H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶活性。研究人員利用CRISPR/Cas9技術(shù)構(gòu)建了atf7ip和setdb1斑馬魚突變體，發(fā)現(xiàn)atf7ip或setdb1缺失導致造血干細胞擴增受損與髓系分化偏倚，伴隨紅細胞和淋巴細胞的減少。由于atf7ip和setdb1是廣泛表達的表觀因子，研究人員應用細胞移植、異體共生及組織特異性過表達實驗，證明atf7ip/setdb1以細胞自主性方式調(diào)節(jié)造血干細胞擴增與分化。有趣的是，通過延時影像和譜系示蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)，atf7ip缺失的造血干細胞在減弱增殖能力的同時提高了髓系分化潛能。通過HSPC微量ChIP-seq、ATAC-seq、RNA-seq組學分析和其他實驗研究表明，敲除Atf7ip或Setdb1導致細胞周期抑制因子Cdkn1a和髓系分化關(guān)鍵因子Cebpb啟動子區(qū)域H3K9me3沉積減少，染色質(zhì)開放程度增加，引起造血干細胞擴增受阻，進而促進髓系單核細胞和中性粒細胞分化。為了進一步證明Cdkn1a和Cebpb在調(diào)控造血干細胞增殖與分化中的作用，研究人員利用嗎啡啉（Morpholine）技術(shù)將Atf7ip和Setdb1突變體中的Cdkn1a和Cebpb分別敲降，結(jié)果顯示Cdkn1a的缺失能部分挽救受損的造血干細胞和紅系分化，而Cebpb的缺失則能抑制髓系分化偏倚。

Atf7ip缺失的造血干細胞在降低增殖能力的同時被賦予了髓系分化潛能

　　轉(zhuǎn)座子（Transposable Elements）是真核細胞基因組的重要組成部分，如何精準調(diào)控其轉(zhuǎn)座活性對于維持基因組穩(wěn)定性十分重要。研究人員發(fā)現(xiàn)Atf7ip/Setdb1介導的H3K9me3修飾主要富集在造血干細胞DNA轉(zhuǎn)座子和逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子（LTR、LINE、SINE）區(qū)域。Atf7ip與Setdb1相互作用，催化LTR和LINE調(diào)控區(qū)域H3K9me3修飾，減弱染色質(zhì)開放程度，沉默LTR與LINE表達，從而抑制Mda5/Rig-I受體介導的天然免疫應答，阻滯應激驅(qū)動的過量髓系分化，以維持血液系統(tǒng)的正常發(fā)育與分化。為了探究組蛋白甲基化修飾在人類造血干細胞發(fā)育與分化及疾病中的作用，研究人員利用骨髓移植和集落形成實驗，證明人類CD34⁺造血干細胞中ATF7IP缺失顯著降低其造血重建能力，但保留其髓系分化潛能；同時發(fā)現(xiàn)ATF7IP在急性髓系白血病細胞中高表達，敲除ATF7IP/SETDB1能夠抑制急性髓系白血病細胞的生長，促進髓系分化和天然免疫應答。綜上所述，該研究論文揭示了ATF7IP/SETDB1介導的H3K9me3沉積和染色質(zhì)重塑在控制造血干細胞擴增與多種血細胞分化中的一個重要調(diào)控機制，為人類血液疾病的干預提供了新思路和新策略。

Atf7ip與Setdb1相互作用介導組蛋白甲基化沉積和染色質(zhì)重塑

　　華東師大生命科學學院博士研究生吳佳欣、李娟、劉國龍和同濟大學生物科學與技術(shù)學院博士研究生陳康為該論文的共同第一作者，華東師大鐘濤教授為本文通訊作者，東南大學謝芃研究員為共同通訊作者。鐘濤教授團隊的科學研究是以斑馬魚和小鼠為模式動物，結(jié)合人類干細胞，應用發(fā)育生物學、表觀遺傳學與基因編輯方法研究心臟、血液與血管發(fā)育分化及人類疾病發(fā)生機制。長期以來，研究成果以第一或通信作者發(fā)表在?Cell，Nature，Science，PNAS?和?NatureCell Biology?等國際頂級雜志，關(guān)于動靜脈血管內(nèi)皮細胞分化的重大研究成果被美國大學經(jīng)典教科書《發(fā)育生物學》（第十版）采用。研究團隊長期得到科技部國家重點研發(fā)計劃和國家基金委項目的資助。